《只有神知道的世界第一季》的剧情围绕着就读于舞岛学园高中部的桂木桂马展开。桂木桂马是一个深度热爱恋爱养成游戏（Galgame）的高中生，他在游戏中攻略过上万名女性角色，因此被广大机友尊称为“攻略之神”。然而，在现实生活中，他对三次元的女孩毫无兴趣，个性冷漠。

某日，一名名叫艾鲁西（艾露西）的少女从天而降，她自称来自地狱，委托桂马帮助她捕获“驱魂”。这些“驱魂”是从人类心灵缝隙中逃出的，而捕获它们的方法就是让被附身的人类陷入恋爱，填补心灵的空白。尽管桂马对现实女孩不感兴趣，但由于和艾鲁西结成的契约危及生命，他不得不答应帮忙。

于是，桂马开始利用自己的攻略技巧，对三次元世界的女孩发动攻势。在这个过程中，他不仅要面对各种性格迥异的女孩，还要解决她们内心的烦恼，帮助她们找到真爱，同时也逐渐发现了自己内心的变化。