《只有神知道的世界第一季》的剧情围绕着就读于舞岛学园高中部的桂木桂马展开。桂木桂马是一个深度热爱恋爱养成游戏(Galgame)的高中生,他在游戏中攻略过上万名女性角色,因此被广大机友尊称为“攻略之神”。然而,在现实生活中,他对三次元的女孩毫无兴趣,个性冷漠。
某日,一名名叫艾鲁西(艾露西)的少女从天而降,她自称来自地狱,委托桂马帮助她捕获“驱魂”。这些“驱魂”是从人类心灵缝隙中逃出的,而捕获它们的方法就是让被附身的人类陷入恋爱,填补心灵的空白。尽管桂马对现实女孩不感兴趣,但由于和艾鲁西结成的契约危及生命,他不得不答应帮忙。
于是,桂马开始利用自己的攻略技巧,对三次元世界的女孩发动攻势。在这个过程中,他不仅要面对各种性格迥异的女孩,还要解决她们内心的烦恼,帮助她们找到真爱,同时也逐渐发现了自己内心的变化。