《大梦归离》的剧情发生在贞元年间，因掌管人、妖两界的白泽神女意外身亡，白泽令不知所踪，导致妖兽在人间肆意流窜，作恶多端，血腥凶案频发。此时，已化为人形的百妖之首“朱厌”化名赵远舟，主动提出协助朝廷组建缉妖司，以缉妖平乱。

缉妖司中，文潇带着对赵远舟的防备与怀疑加入，与青梅竹马的缉妖司领事卓翼宸、曾是崇武营猎妖人的高冷弓箭手裴思婧、精通医术且善良的神童大夫白玖一道，组成了缉妖司捉妖小队。他们在破案过程中，逐一遭遇了《山海经》中所记载的妖兽，并逐渐发现了妖兽作恶背后的残酷真相。

剧中，朱厌与卓翼宸之间既有仇恨又有合作，关系错综复杂。主角们在破案和捉妖的冒险旅程中，经历了友情、爱情和成长的历程。然而，尽管他们历经磨难，最终却未能实现心中所愿，故事以悲剧收尾，给观众留下了深刻的印象和反思。